后疫情时代，Long COVID药物是下一个风口吗？
不知不觉，新冠病毒（SARS-CoV-2）已经持续传播了两年多，在这两年多的时间里，人们陆续研发了疫苗和口服药，使得重症和病死率显著降低。但是，新冠病毒身上依然有许许多多的谜团尚未解决，比如新冠病毒感染痊愈后带来的后遗症问题。
新冠后遗症，也指新冠长期症状，英文名称为Long COVID。根据世界卫生组织2021年10月公布的临床病例定义，新冠后遗症通常发生在感染新冠发病后的3个月内，症状至少持续2个月，并且无法由其他诊断来解释。现已有200多种症状与之有关，包括疼痛、疲劳、脑雾、呼吸困难，以及在进行少量体育活动后容易感到疲惫等。Long COVID会影响多达30%的新冠病毒感染者，这个问题亟待解决。
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Long COVID发生的原因
Long COVID的发生可能涉及多种机制，比如病毒在体内持续地存在、病毒介导的免疫系统激活以及自身免疫等。目前许多研究在新冠病毒感染者的多种器官中，检测到了新冠病毒的存在，这些器官有可能成为新冠病毒的潜在“病毒库”。即使患者鼻咽拭子或粪便样本的病毒PCR测试呈阴性，病毒库中仍可能存在新冠病毒，有些患者的病毒脱落时间可长达3个月。病毒库的存在，可能是Long COVID发生的主要机制之一[1]。
另外，如果免疫细胞被抗原持续长时间刺激，就会出现功能障碍甚至耗竭。有研究发现，在重症新冠患者体内，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK）等抗病毒淋巴细胞的绝对数量明显减少，功能耗竭。还有患者在新冠病毒感染期间，淋巴和骨髓细胞上很多免疫抑制受体表达水平上调。这种免疫抑制和免疫细胞的耗竭，可能会促进新冠感染，进而导致新冠后遗症。
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SARS-CoV-2感染可能会诱发新型糖尿病[2]临床观察研究显示，COVID-19与糖尿病发生之间存在一种双向关系。
一方面，糖尿病与COVID-19严重程度和死亡率的风险增加直接相关，在因COVID-19死亡的患者中，有20%-30%的患者都患有糖尿病；
另一方面，研究者能在COVID-19患者中观察到新发糖尿病和原有糖尿病患者机体出现的非典型代谢并发症，有的甚至危及生命。
目前对于SARS-CoV-2影响患者机体糖尿病发生的分子机制尚不清楚。唯一的解释可能和血管紧张素转换酶2（ACE-2）有关，ACE-2是SARS-CoV-2进入宿主细胞的关键受体。
ACE-2不仅位于肺部组织，还位于参与葡萄糖代谢的器官和组织中，比如胰腺、小肠、脂肪组织、肝脏和肾脏等。研究人员推测，通过进入到上述组织后，SARS-CoV-2就能够引起多种复杂的葡萄糖代谢功能异常。
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SARS-CoV-2感染可能会诱发阿尔兹海默症[3]今年2月份发表在临床神经学领域期刊——Alzheimer's & Dementia的一项小型研究显示，新冠肺炎重症死亡病例的脑部出现了异常变化：脑细胞中积累了异常数量的tau蛋白和β-淀粉样蛋白斑块，这些正是阿尔兹海默症的典型特征。
在这项研究中，研究人员对10名新冠肺炎死亡病例的脑部进行了研究，发现在这些患者中，控制钙进入脑细胞的蛋白质兰尼碱受体（RYR）存在缺陷。在阿尔兹海默症患者中，有缺陷的兰尼碱受体与一种名为神经原纤维缠结的tau积累存在关联。这项新研究表明，新冠肺炎患者的大脑中也存在大量的神经原纤维缠结。
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SARS-CoV-2感染对心血管的影响[4]
在顶级医学期刊Nature Medicine上发表的一项研究中，研究人员使用美国退伍军人事务部的国家医疗保健数据库，确定了一个由153760名COVID-19患者组成的队列，以及两个分别有5637647名（同时期对照）受试者和5859411名（历史对照）受试者的对照队列，以估计预先指定的心血管事件的1年负担和风险。
研究人员发现在SARS-CoV-2感染后30天，COVID-19患者发生心血管疾病的风险增加，包括脑血管疾病、心律失常、缺血性和非缺血性心脏病、心包炎、心肌炎、心力衰竭和血栓栓塞性疾病。即使在感染急性期未住院的受试者中，这些风险和负担也很明显。
图1. 该研究结果，来源：参考资料4
该研究提供的证据表明，急性COVID-19幸存者患心血管疾病的风险和1年负担是巨大的。因此，COVID-19急性发作后，幸存者的治疗处置应包括关注心血管健康和疾病。
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SARS-CoV-2感染对精神健康的影响[5]
发表于BMJ的一篇综述文章分析了COVID-19对多个器官造成的损害，其中关于COVID-19对神经系统的长期损害进行了详细阐述。
图2. 新冠病毒的多器官并发症，来源：参考资料5
研究发现包括新冠病毒在内的冠状病毒，可通过血源性途径或神经元逆行途径，侵袭中枢神经系统（CNS）。
在血源性途径中，病毒会破坏鼻腔上皮细胞，进入血液和白细胞，并通过控制先天免疫系统侵入包括CNS在内的其他组织；
而在神经元逆行途径中，病毒可感染外周神经元，并通过逆行跨突触神经元传播进入CNS。
因此，一些SARS-CoV-2感染患者出现了一系列神经系统症状，如：Cruz RF等的队列研究显示，新冠患者出院后4-6周，在119名患者中有56.5%发生失眠。
Sudre CH等的队列研究显示，新冠症状出现后28天，在4182名患者中有91.2%发生头痛。
Mazza MG等的横断面研究发现，新冠患者出院后30天，在402名患者中有28%发生创伤后应激障碍（PTSD）：
31%患抑郁症； 42%发生焦虑； 20%患强迫症； 以及40%发生失眠。
Frontera JA等的队列研究显示，新冠患者出院后6个月，在382名患者中有：
46%发生焦虑；
50%发生认知障碍；
38%有睡眠问题；
25%患抑郁症。
对Long COVID的认知障碍或心理健康问题，文章提出的建议包括重复运动、追踪影响认知缺陷的因素，以及使用压力缓解策略等。此外，还可以考虑使用哌醋甲酯、多奈哌齐、莫达非尼和美金刚等药物。
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过半COVID-19患者在2年后
至少仍有一项Long COVID症状[6]
今年5月11日，中国中日友好医院国家呼吸内科中心曹斌教授在《柳叶刀-呼吸病学》上，发表了一项中国新冠患者的Long COVID长期随访结果。研究显示，1190名新冠出院康复者中，2年后仍有55%的人至少存在一种Long COVID症状。同时，年龄每增加10岁，Long COVID风险高8%。
研究者针对2020年1月7日至5月29日由国内医院康复出院的患者，进行了长达两年的随访，是迄今为止全球Long COVID领域随访时间最长的研究。研究测量了1190名新冠患者患病后6个月（2020年6月16日至9月3日）、12个月（2020年12月16日至2021年2月7日）和2年后（2021年11月16日至2022年1月10日）的健康状况。
研究显示，具有至少一种Long COVID症状的受试者，比例从6个月时的68%下降到12个月时的49%，但在2年时略有回升：1190名康复者中有650人（55%）出现不适症状。
发生率最高的三个症状为疲劳或肌肉无力、睡眠困难和脱发，在2年时的比例分别为30%、25%和12%。而备受关注的“新冠感染会造成嗅觉或味觉失灵”，2年时有类似症状的康复者相对较少，嗅觉障碍和味觉障碍分别为67人（6%）和35人（3%）。
其他的不适症状还包括：
关节疼痛：10%；
心悸：12%；
食欲下降：3%；
头晕：11%；
喉咙痛或吞咽困难：5%；
皮疹：3%。
再来看看心理健康方面，与没有Long COVID症状的患者相比，2年时出现Long COVID症状的患者运动能力较差、心理健康异常更多，并且出院后的医疗保健使用增加。
在出现Long COVID症状的患者中，13%（83/650）表现出焦虑，11%（70/649）表现出抑郁。作为对比，没有出现Long COVID症状的患者中，出现焦虑和抑郁的比例分别为3%和1%。
值得注意的是，这项研究主要针对的是早期武汉新冠感染患者，奥密克戎变异株感染后的情况未被纳入，值得进一步研究。
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Long COVID药物研发或是抗疫赛道新风口关于Long COVID的威胁，2021年8月，《柳叶刀》曾发表社论称：随着新冠肺炎大流行的继续，持续性疲劳、呼吸困难和抑郁等症状可能影响到数百万人，但人们对这种情况知之甚少，由于没有经过验证的治疗方法与康复指导，Long COVID会影响人们恢复正常生活和工作的能力，同时增加医疗保健负担，加剧经济损失。
放眼未来，在急性症状得到明显缓解后，如何攻克影响更加长远的Long COVID或将成为药企下一个争夺的焦点。ClinicalTrials数据显示，目前针对Long COVID患者招募的临床试验数据为226项，整体仍处于刚起步状态。
一些制药巨头也对此产生了兴趣，正在计划观察口服抗病毒药物的早期治疗对Long COVID的影响。比如一项名为PANORAMIC的临床试验，就在测试默沙东的口服抗新冠病毒药物——molnupiravir对治疗COVID-19严重程度的效果。虽然这不是该研究的主要目标，但研究人员会在治疗后三个月和六个月分别收集参与者的数据，以确定该药物是否会减轻Long COVID的风险。
同样，辉瑞对其研发的抗病毒药物Paxlovid进行了两项试验，其中包括对受试者进行为期六个月的随访。
后疫情时代，有深耕自免疾病、肺纤维化、神经系统疾病、呼吸消化系统疾病等在研管线的药企，可能会有机会在新冠后遗症这一广阔潜在市场上分得一杯羹。
参考资料（向下滑动查看更多）：
1. Liguo Zhang,et al.Reverse-transcribed SARS-CoV-2 RNA can integrate into the genome of cultured human cells and can be expressed in patient-derived tissues.
2. Francesco Rubino, et al.New-Onset Diabetes in Covid-19,NEJM,June 12, 2020 DOI:10.1056/NEJMc2018688.
3. Reiken S, Sittenfeld L, Dridi H, Liu Y, Liu X, Marks AR. Alzheimer's-like signaling in brains of COVID-19 patients. Alzheimers Dement. 2022;10.1002/alz.12558. doi:10.1002/alz.12558.
4. Yan Xie,et al.Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19.Nature Medicine.2022.https://www.nature.com/articles/s41591-022-01689-3.
5. Crook H, Raza S, Nowell J, Young M, Edison P. Long covid-mechanisms, risk factors, and management. BMJ. 2021 Jul 26;374:n1648. doi: 10.1136/bmj.n1648. Erratum in: BMJ. 2021 Aug 3;374:n1944. PMID: 34312178.
6. https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(22)00126-6/fulltext.
专栏作者
小时光
生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。
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